国度药监局药审中心关于颁布《晚期肝细胞癌临床试验终点技术领导准则》的公告（2020年第44号）
颁布日期：20201130
为领导在我国晚期肝细胞癌中的药物临床研发，提供可参考的技术尺度，在国度药品监督治理局的部署下，药审中心组织造订了《晚期肝细胞癌临床试验终点技术领导准则》（见附件）。凭据《国度药监局综合司关于印发药品技术领导准则颁布法式的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国度药品监督治理局审查赞成，现予颁布，自颁布之日起执行。
一、布景
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是全球第六大常见癌症，为癌症有关殒命原因的第四位。中国 HCC 病例占全球病例的 55%，为我国致死率第三位的高发肿瘤，由于 HCC 发病隐匿，高达 80%的患者在初次诊断时已属不成切除或产生转移的晚期阶段，总体上晚期 HCC 患者疾病进展迅速 、预后较差，5 年生计率仅 12.1% ，我国晚期 HCC的中位生计功夫不到 1 年 ，改善生计状态一向是晚期HCC 沉要的医治指标，因而，在医治晚期 HCC 新药研发中，总生计期（overall survival, OS）一向是最常用的重要钻研终点，为临床获益的金尺度。
伴随新药研发进展，部门新药在早期研发阶段显示出了突破性的疗效，晚期 HCC 患者的 OS 不休耽搁，对晚期 HCC的临床试验设计和终点选择带来了挑战。钻研者和申办方都但愿通过合理的代替指标和创新的试验设计来支持新药注册，蕴含代替终点、中央临床终点和选取其他创新终点的试验设计。
现有的领导准则内容尚不能涵盖和专门针对晚期 HCC的临床试验终点的选择与思考，本文旨在论述当前晚期肝细胞癌临床试验终点的通常性设计与审评思考，进展为抗肿瘤药物研发人员在晚期 HCC 临床试验设计和终点选择方面提供参考，提高研发效能，使患者早日获益。
本领导准则合用于支持晚期 HCC 适应症注册的临床试验设计及其终点选择。本领导准则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的通常准则，蕴含但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference for harmonization，ICH）所颁布的 E8 、E9、E10 和 E17等领导准则，以及国度药品监督治理局（National Medical Products Administration，NMPA）已颁布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术领导准则》和《抗肿瘤药物临床试验技术领导准则》等有关内容。
本领导准则所涉及的概想代表当前 NMPA 对晚期 HCC临床试验设计和终点选择的审评意识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，激励研发人员索求科学创新的终点和试验设计，并实时与 NMPA 的审评部门沟通和互换。
二、晚期肝细胞癌常用终点指标
目前晚期 HCC 临床试验中宽泛利用的钻研终点重要蕴含三类，基于殒命事务的终点，如 OS 和 OS 率；基于肿瘤丈量的终点，如客观缓解率（objective response，ORR）、疾病节造率（disease control rate，DCR）、缓解持续功夫（duration of response，DOR）、至进展功夫（time to progression，TTP）、无进展生计期（progression free survival，PFS）、至医治失败功夫（time to treatment failure，TTF）等；基于症状评估的终点，如患者汇报的终点（patient report outcome，PRO）和生涯质量评分（quality of life，QoL）等。上述终点的界说可参考 NMPA 已颁布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术领导准则》和《抗肿瘤药物临床试验技术领导准则》。
（一）基于殒命事务的终点
OS 界说为从随机化至任何原因导致患者殒命的功夫。OS 的判定精准靠得住，不易偏倚，是当前晚期恶性肿瘤疗效评价的金尺度。既往晚期初治 HCC 患者的中位 OS 较短，常不及 1 年，因而 OS 是国际公认的晚期 HCC 关键注册临床试验的重要钻研终点。
OS 率界说为自随机化至指按功夫点统一试验组内生计的受试者所占比例，为 OS 的中央临床终点。在晚期 HCC 临床试验中，通常做为次要终点。OS 率对风险效应评估的敏感性受到功夫点的影响，稳重性低于功夫事务终点。但随着当前免疫医治的进展和对其作用特点意识的不休深刻，发现某些免疫医治的有效性在 ORR 方面并不凸起，但部门获益患者可能持久生计，因而，1 年或 2 年 OS 率已经逐步成为沉要的钻研终点，以综合评价晚期 HCC 的持久生计获益。
（二）基于肿瘤丈量的终点
1.实体瘤疗效评价尺度（response evaluation criteria in solid tumors, RECIST）
由于 HCC 医治药物和病灶影像学评估的特殊性，在传统 RECIST 尺度上，部门改进的 RECIST 尺度被用于晚期HCC 的疗效评估，如 mRECIST 或 iRECIST 等，结合 HCC的疗效评估和访视，衍生出 ORR、DCR、PFS、TTP 和 TTF等代替终点。
1.1 实体瘤 RECIST 尺度（目前为 1.1 版本）：该尺度是基于细胞毒类药物对肿瘤疗效的评价而成立的，通过丈量肿瘤的大幼变动评估疗效，是目前宽泛利用于实体瘤的疗效评价尺度。
1.2 mRECIST 尺度（改进 RECIST 尺度）：在抗血管天生类新药钻研中发现药物能够使肿瘤内部产生液化坏死，但肿瘤的体积并没有产生显著变动，因而选取传统的 RECIST 尺度难以全面、精准地反映肿瘤组织对医治的反映。在 2000年 EASL 和 AASLD 专家组共同造订了改进的疗效评价尺度，将职能成像技术与解剖学成像技术结合，选取动态 CT或 MRI 时动脉期显示造影剂摄取病灶，以存活肝脏肿瘤作为重要评估对象，排除坏死肿瘤的滋扰，从而越发精准鉴别肿瘤的反映。目前此尺度在晚期 HCC 以抗血管天生为重要作用的多靶点新药疗效评估中，已经逐步推广利用。
1.3 iRECIST 尺度（免疫医治疗效评价尺度）：由于免疫查抄点抑造剂的使用起效缓慢而悠久，选取传统 RECIST 尺度可能低估免疫医治的获益，不能客观评价其药物医治的反映，从而引入的特定反映免疫医治的疗效评价尺度，尤其通过肿瘤负荷的变动反映肿瘤缓解或进展的关键问题。由于iRECIST 尺度尚需更大样本和更持久的钻研数据确证，加之可能会单药对比尺度医治和/或结合其他医治，以及随机钻研中对照组往往为现有的尺度医治，因而 iRECIST 尺度多用于免疫医治组中对假性进展的判定。随着目前免疫医治的研发进展，在实体瘤的免疫医治评价中，以 RECIST1.1 的评价尺度为基础，开发了免疫改进的疗效评价尺度（imRECIST），将新病灶归并到总肿瘤负荷中进行评估，以允许在后续评估时确认影像学进展。
2.客观缓解率（ORR）、疾病节造率（DCR）缓和解持续功夫（DOR）
由于 ORR 不蕴含疾病不变（stable disease, SD）的病例，排除了疾病天然病程的影响，能够较为靠得住地反映药物的近期抗肿瘤活性。
目前晚期 HCC 医治伎俩仍以抗血管靶向药、免疫医治和化疗为主，多项大型随机对照临床试验了局批注，由于现有医治的 ORR 无数较低（常低于 30%），与 OS 的有关性不高，因而，ORR 通常仅用在早期钻研中评价疗效，通常不作为支持注册的关键临床钻研的重要钻研终点或者独立的重要钻研终点。
3.无进展生计功夫（PFS）和至疾病进展功夫（TTP）
无进展生计功夫（PFS）与 TTP 相比，蕴含了任何原因导致的殒命，与 OS 的有关性较高，且不受后续医治影响，是其他实体瘤随机对照设计临床试验的常用代替终点。既往晚期 HCC 患者的总生计期不到 1 年 ，PFS 仅为 3-6 个月，新药对 PFS 有限的改善往往难以预测能否转化为靠得住的总生计获益；另表，晚期 HCC 患者能够由于药物毒性、基础肝病或疾病进展等成分引起的肝职能恶化或有关并发症等导致殒命，因而，在早期钻研中未显示出极度显著的 PFS获益前提下，较少选取 PFS 作为支持提前申报注册的关键钻研的重要钻研终点 。
4.至疾病进展功夫（TTP）
晚期 HCC 患者能够由于药物毒性、基础肝病或疾病进展等成分引起的肝职能恶化或有关并发症等导致殒命，固然TTP 可能比力精准地反映医治的近期获益，但是由于 TTP 排除了殒命，与生计获益的有关性较低，因而不是晚期 HCC常用的重要钻研终点，但在早期临床钻延注中期或部门晚期HCC 部门医治，如经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）的临床试验，以部门疗效为重要临床获益时，TTP 也可作为沉要的钻研终点。
5.至医治失败功夫（TTF）
至医治失败功夫（TTF）蕴含了全因医治失败，固然蕴含了殒命，但因晚期 HCC 患者存在基础肝病和可能通常情况较差，患者自身成分和药物作用等会共同影响 TTF，降低了 TTF 与生计获益的有关性，因而，TTF 通常不作为晚期HCC 的重要钻研终点。
（三）基于症状评估的终点
患者的症状改善是直接的临床获益，肝细胞癌常用的生涯质量量表，蕴含 EORTC QLQ-C30、HCC 专属问卷（QLQ-HCC18）和 EQ-5D-3L/5L 等，可对患者的症状改善进行评估；但是受到晚期 HCC 的基础肝病、疾病进展、医治药物的毒性、量表的设计以及访视数据删失等多种成分的影响，因而，当前情况下，选取症状改善评估作为唯一重要钻研终点，其了局的靠得住性和稳重性尚不及以支持确证新药的有效性，能够作为次要钻研终点。
三、索求性试验设计及终点思考
早期临床试验在新药临床研发过程中起着极度沉要的作用，通过对晚期 HCC 肿瘤生物学特点和病理生理过程的深刻钻研，结合药物的作用机造以及非临床钻研了局，借鉴同类靶点药物的临床研发经验，选定适合的人群和最能体现新药作用特点的有效性钻研终点进行索求性试验。一方面为后续的关键试验的钻研设计和终点选择提供沉要凭据，另一方面也能通过早期试验数据的有效性和安全性了局，决定加快临床试验或实时终止研发。
（一）人群选择
关于诊断和基线肝职能方面，应选择经过病理组织学/细胞学查抄确诊，或切合国度卫生健康委员会造订的《原发性肝癌诊断医治规范》、〖国肝病学会(AASLD)2018 肝癌诊断医治指南》、《欧洲肝病学会 EASL 肝癌诊断医治指南》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌诊疗指南》等权威临床实际指南的临床诊断尺度的 HCC 患者。由于分歧肝职能状态的患者的预后差距较大，且对新药的耐受性可能显著分歧，因而，肝职能是晚期 HCC 临床试验沉要的入排尺度和疾病预后成分 。出于受试者；さ乃伎，结合中国晚期肝癌患者的近况，新药早期临床试验通常纳入肝职能状态较好（Child-Pugh A 级和 Child-Pugh B 级 6-7 分）的患者，获得足够的安全有效性数据后，可在后续发展简直证性试验中审慎思考是否纳入 Child-Pugh B 级 7 分以上的患者。
固然现有医治成效尚不梦想，但近年来临床钻研进展较快，已有多个药物凭据随机对照试验的生计获益了局获批用于晚期 HCC 患者医治，因而，从受试者；さ慕嵌人伎，单药的早期索求性试验应在尺度医治失败的患者中发展；在获得相对充分的、较现有医治疗效更好的有效性证据之后，可思考在统一线受试者中进入关键钻研，或者进一步在初治患者中发展单药或结合的索求性钻研。
（二）生物标志物的思考
病毒习染、酒精、毒素、脂肪性变等多种慢性炎症危险均可导致肝脏病变，从肝炎、肝纤维化逐步演变为肝癌，因而，晚期 HCC 患者的肝脏病变复杂，肿瘤细胞成长、肝细胞职能阻碍、免疫细胞职能异常、组织纤维化等多种物理、化学和生物的致病成分错乱交错，导致难以确定优势的致病归因，使得晚期 HCC 的医治进展远远落后于能发现明确驱动基因和发朝气造的其他瘤种。
鉴于上述原因，更必要结合新药的作用机造，在早期钻研中发展与药物作用机造有关的、与肿瘤细胞反映疗效有关的生物象征物的钻研，尽可能从肿瘤细胞突变、肿瘤有关蛋白表白和肿瘤微环境等多个方面，在组织、细胞、蛋白和基因、临床特点等多个维度进行全面的钻研，为后续选取单个或复合的疗效预测生物标志物富集人群发展临床钻研提供凭据。
在剂量索求方面，推荐利用与药效有关的生物标志物，进行剂量-露出量-效应（PD 有关生物标志物）分析，合理确定 II 期试验推荐剂量（recommended phase II dose, RP2D）。对于靶点明确的创新药，建议在索求性试验时进行疗效预测生物标志物的分析，纳入标志物阳性以及阴性患者进行概想验证。如概想验证试验提醒出某标志物拥有较强的疗效预测潜力，建议在早期索求性试验中思考伴随诊断的同步研发。
（三）创新设计的思考
激励在晚期 HCC 的索求性试验当选取创新的试验设计，如选取适应性设计优化爬坡设计和剂量选择，能够选取贝叶斯的步骤进行无缝试验设计；也可思考选取伞式设计或平台设计在统一试验中纳入分歧的钻研队列，结合生物标志物钻研，更高效能地索求药物疗效,并可早期发现有效药物并尽早终止无效或医治成效不梦想的药物。
（四）结合用药设计思考
若是依照 ICH S9的要求实现的钻研了局批注，新药钻研从作用机造上支持结合给药的，在发展索求性结合医治前，应具备拟结合药物的相对充分的单药临床试验的证据，当前思考应具备相对充分的单药 PK、安全性和耐受性证据，并且获得单药II期钻研推荐剂量 (Recommended Phase II Dose,RP2D)。
在结合用药的索求性设计中，建议有疗效析因设计思考，以提供结合用药优于单药的初步证据。例如，当新药结合尺度医治（standard of care, Soc）时，建议索求 A+Soc 的疗效，并与Soc的数据进行比对，以获得优效证据；当发展A+B+Soc或 A+B 等多药结合的索求时，建议在索求性试验进行科学的析因钻研，确定所选组合的合理性，蕴含合理的药物组合、剂量选择和给药方式等。对于罕见的 HCC 亚型，将综合结合医治的疗效思考析因设计的可行性。
（五）终点思考
索求性试验的主张通常为索求剂量、索求生物象征或者指标人群，为确证性试验堆集有效性证据，并且通过索求性试验的获益特点，为确证性试验的终点选择和统计如果提供凭据。推荐在 ORR、DOR 和 PFS 等代替终点基础上，结合一按功夫的 OS 率，综合分析药物的近期疗效。
通？怪琢鲆┪镌谒髑笮允匝橹性椒⒐刈 ORR、DOR和 PFS 等代替钻研终点的获益情况，对于晚期 HCC 既往化疗规划的ORR无数较低，DOR、TTP和PFS均较短，ORR/PFS与 OS 的有关性不高, 即便在早期钻研中也难以选取ORR/PFS 评价获益。幼分子抗血管药物单用的 ORR 仍较低，但是拥有相对与化疗更长的疾病节造功夫，PFS 可作为索求性试验的重要疗效终点，并结合 OS 率评估疗效终点；部门免疫查抄点抑造剂的 ORR 较低但 DOR 较长，部门患者能够获益而持久存活，OS 及 OS 率也可作为早期试验相对敏感的疗效终点。大分子抗血管医治药物单药用于晚期 HCC 的疗效有限，但在结合免疫医治时，可能会协同增效，显著提高ORR 和 PFS，并且有可能转化为 OS 获益。当新药在特定人群的 ORR/PFS 显著提高时，同类新药在早期钻研即能够选取更为敏感的终点，如 ORR 作为有效性评估和剂量选择的指标。
结合用药的析因设计试验等对照设计的索求性试验，由于拥有对照组，均建议关注 PFS 等生计终点获益，除非 ORR的提高拥有极度显著的分辨度。
四、关键注册试验设计及钻研终点思考
在发展晚期 HCC 的关键注册试验前，应全面评估前期临床试验数据的充分性，其主题为当前的有效性了局是否具备临床优势、支持关键注册试验或确证性试验。对于结合医治，应具备结合增效或者减毒简直切凭据。
（一）人群选择
应选择经过病理组织学/细胞学查抄确诊或切合国度卫生健康委员会造订的《原发性肝癌诊断医治规范》、〖国肝病学会（AASLD）2018 肝癌诊断医治指南》、《欧洲肝病学会(EASL)肝癌诊断医治指南》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌诊疗指南》等权威临床实际指南划定的临床诊断尺度的HCC 患者，还可凭据索求性试验的了局确定选择全人群或者富集人群，同时应关注肝职能分级等成分。如入选人群为不能耐受化疗或者某些拥有特定安全性风险的药物，应对不能耐受的情况予以具体明确的划定。
对于选取生物标志物筛选医治人群的新药，建议申请人在关键试验发展前，
