CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了好多年但近几年才被改进使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的医治上有着显著的疗效，被 以为是最有远景的肿瘤医治方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐步走向成熟。
这种新的医治战术的关键之处在于鉴别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人为受体，并且在经过基因建饰后，病人T细胞可能表白这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，而后在实 验室对它们进行基因建饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就可能表白这种新的受体。这些经过基因建饰的T细胞在尝试室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表白的CAR受体结合到靶细胞表表上的分子，而这种结合触发一种内部信号产 生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们急剧地粉碎靶细胞。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来医治急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之表，经改进后，也被用来医治实体瘤、自身免疫疾病、HIV习染和心脏病等疾病，拥有更辽阔的利用空间；诖，针对CAR-T 细胞疗法获得的最新进展，幼编进行一番盘点，以飨读者。
1.JCO：详解一项早期临床试验批注CAR-T细胞可有效医治复发/难治性霍奇金淋巴瘤 doi:10.1200/JCO.20.01342
凭据美国北卡罗来纳大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心和贝勒医学院的钻研人员辅导的一项早期临床试验的了局，CAR-T细胞疗法，即对患者的T细胞进行沉编程使之攻击癌细胞，初次被用于医治霍奇金淋巴瘤，并获得了显著成功。有关钻研了局于2020年7月23日在线颁发在Journal of Clinical Oncology期刊上，论文标题为“Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma”。这项临床试验旨在确定该疗法对复发性霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性。这些作者证实，该疗法是安全的，但也许更沉要的是，该疗法对复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者也极度有效。在最高剂量水平的医治下，该医治使得大无数患者体内的肿瘤齐全隐没，险些所有患者在医治后都有临床获益。
2.Nat Immunol：新钻研揭示拥有RK基序的CAR-T细胞更能有效地杀死癌细胞 doi:10.1038/s41590-020-0732-3
在免疫系统中，T细胞的作用是扑灭受习染的细胞或癌细胞。要做到这一点，它们必须鉴别威胁：被以为是表来的分子--所谓的抗原--与T细胞表表上的T细胞受体（TCR）结合。如今，在一项新的钻研中，来自德国弗赖堡大学和拜罗伊特大学的钻研人员成功地展示这种鉴别机造若何激活T细胞切换到攻击模式。有关钻研了局于2020年7月20日在线颁发在Nature Immunology期刊上，论文标题为“Noncanonical binding of Lck to CD3ε promotes TCR signaling and CAR function”。论文通讯作者为弗赖堡大学的Susana Minguet博士。
T细胞受体是一个由很多单个蛋白组成的微型机械。当它鉴别到体内的受习染细胞或肿瘤细胞时，一种所谓的淋巴细胞特异性激酶就会在新发现的RK基序处与T细胞受体结合。这种结合开启了T细胞受体，从而将T细胞激活，使之成为杀伤细胞，从而解除威胁。Minguet谈到这一发现时说，“我们感应吃惊的是，这种RK基序以前从未被描述过。免疫学家钻研T细胞受体已经超过30年了。”
3.Nat Biotechnol：通过代谢工程为细胞疗法提供一种新型的安全关关开关
doi:10.1038/s41587-020-0580-6
作为一家开发新型的基于营养物的节造开关以解决与细胞疗法有关的安全问题的公司，Auxolytic公司近期颁发实现了它的一项基础性钻研。有关钻研了局于2020年7月13日在线颁发Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“bolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy”。在这篇论文中，该公司与斯坦福大学医学院的钻研人员合作，展示了它为为各种类型的细胞疗法开发出一种新型的安全“关关”开关，当观察到严沉的副作用时，利用这种安全开关就可能让医生减轻这些副作用。论文通讯作者为斯坦福大学医学院儿科教授Matthew Porteus博士。论文第一作者为斯坦福大学医学院博士后钻研员Volker Wiebking博士。
这种关关开关的工作道理是通过敲除细胞中的特定基因，从而使得细胞对特定营养物产生依赖能力生计下去。在实际中，患者会在细胞医治的同时服用特定的营养物。若是出现严沉的副作用，就会终场服用这种营养物，从而耗尽体内的医治性细胞，削减或终场副作用。
论文共同作者、Auxolytic公司首创人James Patterson博士说，“细胞疗法已经成为医治很多疾病的突破口，但每种类型的细胞疗法都与潜在的极度严沉的不良事务有关，这限度了能够受益的患者数量，通常只用于病情严沉或经过大量预先医治的患者群体。鉴于这些挑战，我们相信我们开发节造开关的步骤可能代表一种全新的方式来提高细胞医治的安全性，同时又不会就义原始细胞的齐全性。我们等待着与推动突破性细胞疗法的公司合作，以改进他们的产品，并扩大可能从中受益的患者数量。”
4.Clin Cancer Res：我国科学家发现靶向GPC3的CAR-T细胞有望医治晚期肝细胞癌 doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3259
来自中国上海交通大学医学院等钻研机构的钻研人员在之前的临床前钻研中已证实靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3, GPC3）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）有潜力医治肝细胞癌（HCC）。在一项新的钻研中，这些钻研人员初次汇报了靶向GPC3的CAR-T（下称GPC3 CAR-T）细胞疗法医治HCC患者的了局。有关钻研了局近期颁发在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials”。
在两项前瞻性的I期临床钻研中，患有晚期GPC3+HCC（Child-Pugh A）的成年患者在环磷酰胺（cyclophosphamide）和氟达拉滨（fludarabine）诱导的淋巴细胞断根后接受自体GPC3 CAR-T细胞医治。临床钻研的重要主张是评估这种医治的安全性。选取不良事务通用术语尺度（4.03版）对临床钻研中出现的不良事务进行分级。使用RECIST（1.1版）评估肿瘤反映。
到2019年7月24日的数据截止日，共有13名患者接受了中位数19.9×108个GPC3 CAR-T细胞医治。这些钻研人员别离在13、12和9名患者中观察到发热（pyrexia）、淋巴细胞计数削减和细胞因子开释综合征（CRS）。8名患者的CRS（1/2级）是可逆的。1例患者出现5级CRS。没有患者出现3/4级神经毒性。凭据Kaplan-Meier步骤，3年、1年和6个月的总生计率别离为10.5%、42.0%和50.3%。他们证实了两名出现了部门缓解。其中的一名病情持续不变的患者在医治44.2个月后依然在世。GPC3 CAR-T细胞增殖与肿瘤反映呈正有关。
5.Clin Cancer Res：鉴定出预测CAR-T细胞疗法毒副作用的潜在成分
doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-1434
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已被证明是其他疗法遭逢失败的淋巴瘤患者的一种有价值的医治规划。在临床试验中，这种细胞免疫疗法可以为将近40%的大B细胞淋巴瘤患者提供悠久的缓解。只管CAR-T细胞疗法获得了成功，但由于患者的癌症预后以及出现严沉毒副作用或医治有关殒命的风险，它可能并不是所有患者的最佳选择。在一项新的钻研中，来自美国莫非特癌症中心等钻研机构的钻研人员鉴定出可能援手医生在患者接受CAR-T细胞医治之前相识他们是否有较高的严沉不良事务风险的潜在成分。有关钻研了局于2020年7月15日在线颁发在Clinical Cancer Research期刊上，论文标题为“Tumor Microenvironment composition and severe cytokine release syndrome (CRS) Influence Toxicity in Patients with Large B Cell Lymphoma Treated with Axicabtagene Ciloleucel”。
细胞因子开释综合征和神经毒性等免疫介导的毒副作用的产生依然是CAR-T细胞疗法所面对的一个共同挑战。对于这种疗法而言，患者自身的T细胞被提取出，在尝试室中进行基因刷新，而后再将它们输注回患者体内。这群经过基因刷新的免疫细胞可用来寻找和攻击癌细胞。但是，这种免疫力的提升会导致大量的细胞因子开释到血液中，这可能导致患者出现发热、心率加快、呼吸难题或低血压。
6.Nat Commun：CAR-T细胞疗法让一名横纹肌赘瘤患儿齐全康复，已陆续19个月维持健康无癌 doi:10.1038/s41467-020-17175-8
在一项评估用于癌症医治的新型免疫医治规划的临床试验中，一名患有横纹肌赘瘤（一种已扩散到骨髓的肌肉癌）的儿童，在使用经过基因刷新靶向癌细胞表表上HER2蛋白的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）医治后，没有发现癌症。这项临床试验由来自美国贝勒医学院、德克萨斯儿童医院和休斯顿卫理公会医院的钻研人员发展。有关钻研了局于2020年7月15日颁发在Nature Communications期刊上，论文标题为“Tumor response and endogenous immune reactivity after administration of HER2 CAR T cells in a child with static rhabdomyosarcoma”。
论文第一作者兼论文共同通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的儿科血液肿瘤学助理教授Meenakshi Hegde博士说，“这名儿童所患的癌症被以为是高风险的，这是由于它对尺度化疗没有反映。因而，这名儿童是接受一种有远景的新型CAR-T细胞疗法的候选对象，这是一种个性化的免疫疗法，能够沉新疏导患者自身的免疫T细胞来鉴别和匹敌肿瘤。”
7.Nat Commun：溶瘤病毒表白的I型滋扰素会推进CAR-T细胞凋亡
doi:10.1038/s41467-020-17011-z
在一项新的钻研中，来自美国梅奥诊所等钻研机构的钻研人员揣摩溶瘤病毒，尤其是VSVmIFNβ，拥有激活促炎级联反映以扭转肿瘤的细胞因子和趋化因子谱（chemokine profile）的内涵个性，此表还拥有经刷新后可表白医治性基因的可编程个性。这些个性将共同推进CAR-T细胞迁徙到肿瘤中，并降低它们遭逢的负调节。
与这一如果相一致的是，VSV对肿瘤的习染产生了富含CXCL10和CCL5的趋化因子谱，据预测这将极度有利于招募过继转移性的CAR-T细胞。然而，在利用EGFRvIII第三代CAR-T细胞医治拥有齐全免疫能力的幼鼠B16EGFRvIII肿瘤模型的过程中，他们发现了一个意想不到的拮抗机造，即VSVmIFNβ对肿瘤的习染与CAR-T细胞的严沉受损有关。CAR-T细胞损失的大幼与肿瘤中I型IFN的浓度成正比，并且在淋巴细胞剔除或天然杀伤细胞（NK）剔除的情况下，不表白I型IFN受体（IFNAR1）的CAR-T细胞对溶瘤病毒引起的这种损失大体上产生抵抗力。有关钻研了局近期颁发在Nature Communications期刊上，论文标题为“Oncolytic virus-derived type I interferon restricts CAR T cell therapy”。
8.Nat Biotechnol：表白ADR的CAR-T细胞可预防遭逢宿主免疫倾轧
doi:10.1038/s41587-020-0601-5
经过刷新的T细胞是匹敌一系列恶性肿瘤的有效疗法，但目前的步骤依赖于自体T细胞，而自体T细胞造作难题且昂贵。要开发不被受体免疫系统倾轧的强效异体T细胞，必要解除T细胞反映和天然杀伤细胞（NK）反映，这是由于这些反映通过各类机造消之表来细胞。
在一项新的钻研中，来自美国贝勒医学院的钻研人员对一种介导活化的T细胞和NK细胞断根的受体进行刷新，从而阻止异体T细胞受到倾轧。由此产生的异体免疫防御受体（alloimmune defense receptor, ADR）选择性地鉴别4-1BB，即一种由活化的淋巴细胞临时上调表白的细胞表表受体。有关钻研了局于2020年7月13日在线颁发在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“Engineered off-the-shelf therapeutic T cells resist host immune rejection”。
9.eLife：沉磅！科学家开发出一种新型抗癌疗法—CAR-haNKs细胞疗法
doi:10.7554/eLife.54854
近日，一项登载在国际杂志eLife上的钻研汇报中，来自美国国立耳聋和其它互换阻碍钻研所等机构的科学家们通过钻研对天然杀伤免疫细胞进行工程化建饰，使其不仅可能杀灭幼鼠机体的头颈癌肿瘤细胞，还能降低免疫抑造性髓样细胞的水平，免疫抑造性髓样细胞能推进肿瘤躲避宿主机体的免疫反映。
高度亲和性的天然杀伤细胞（haNKs）就能代表一种潜在的“现成”细胞疗法，其并不依赖于对患者自身免疫细胞的沉编程，这种细胞可能大量产生并提供给所必要医治的任何患者，然而肿瘤微环境中免疫抑造性髓系细胞的存在依然是有效免疫疗法的阻碍，蕴含基于haNK细胞的疗法等。为相识决这一问题，这项钻研中，钻研人员利用表白CAR的haNKs来靶向作用法式性殒命因子配体1（PD-L1，programmed death ligand 1），PD-L1是癌细胞和免疫抑造性髓细胞大量产生的一种因子，同时其也是抑造宿主机体免疫系统职能的罪魁祸首。
钻研者Clint Allen暗示，我们检测了工程化PD-L1 haNKs和通常haNKs在招架人类和幼鼠头颈癌细胞上的作用成效，了局发现，相比没有CAR的haNKs细胞而言，表白PD-L1 CAR的haNKs细胞能有效杀灭幼鼠和人类机体的肿瘤细胞，并且即便之前已经接触过携带PD-L1的细胞，这种能力也能被保留下来，这就极度沉要了，由于天然杀伤细胞被以为在杀灭靶点细胞后会被耗竭。
10.Nat Immunol：突破！揭秘CAR-T细胞疗法失败原因！竟因其无法粉碎表白少量肿瘤抗原的癌细胞！doi:10.1038/s41590-020-0719-0
CAR-T细胞疗法是一种招架癌症的革命性新兵器，即将从患者机体血液中分离的T细胞经过遗传建饰，随后再输注到患者体内用来援手攻击癌细胞；近日，一项登载在国际杂志Nature Immunology上的钻研汇报中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过钻研揭示了为何CAR-T细胞无法粉碎表白少量肿瘤抗原的癌细胞；当面对较低密度的抗原时，即便CAR-T细胞能以一种高效的方式来结合抗原，其也无法开启足够的胞内信号传导模式。
目前CAR-T细胞疗法已经被核准用于医治B细胞淋巴瘤，在该疗法中，肿瘤细胞表表名为CD19的特殊蛋白能被“武装”好的CAR-T细胞所鉴别，若是CARs能与大量CD19分子接触，其就会迅速触发对肿瘤细胞的粉碎法式，这类肿瘤鉴别是CAR-T细胞医治的基础，同时也也能为患者提供一种新的医治选择，出格是与当前尺度疗法结合使用时（好比免疫化疗伎俩等），值妥贴心的是，这种疗法对于医治对尺度疗法高度耐药的淋巴瘤是极度有效的，其可能耽搁患者的存活期，并且还能让患者达到齐全治愈的田地。
11.PNAS：鉴别特定类型短糖链的CAR-T细胞有望医治一系列实体瘤
doi:10.1073/pnas.1920662117
一种称为CAR-T细胞疗法的步骤已经成功地用于医治淋巴瘤和白血病等血癌患者。它通过增长一种能鉴别癌细胞表表怪异特点的抗体片段来对患者自身的T细胞进行基因刷新。在一项新的钻研中，来自美国伊利诺伊大学厄本那香槟分校、芝加哥大学和丹麦哥本哈根大学的钻研人员报路，他们极大地拓宽了这种步骤的潜在靶标：他们的经过基因刷新的T细胞能够攻击来自人类和幼鼠的各类实体瘤癌细胞。有关钻研了局颁发在2020年6月30日的PNAS期刊上，论文标题为“Structure-guided engineering of the affinity and specificity of CARs against Tn-glycopeptides”。
论文通讯作者、伊利诺伊大学厄本那香槟分校博士后钻研员Preeti Sharma说，“癌细胞在其表表表白某些蛋白，这些蛋白是由于分歧种类的突变而产生的。在这项钻研中，我们在钻研附着某些短糖链的蛋白靶标。”
Sharma说，某些类型的癌细胞表表上异常短的糖链是由突变导致的，这些突变粉碎了将这些糖链衔接到蛋白上的分子蹊径。与这些异常的糖链结合的药物能够优先鉴别癌细胞，放过健康细胞。
12.Blood：二合一CAR-NK疗法，有效匹敌多种癌症！
doi:10.1182/blood.2020006619
在癌症医治方面，一些最有但愿的进展集中在免疫疗法上，这些疗法能够提高患者的免疫系统来攻击癌症。但免疫疗法并不是对所有患者都有效，钻研人员一向在寻找提高其有效性的步骤。如今，位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的钻研人员将两种免疫疗法结合成一种单一疗法，并在对人类细胞和幼鼠的钻研中发现，在医治某些血癌(如白血病)方面，这两种疗法结合起来比单独医治更有效。这项钻研颁发在Blood杂志网络版上。证据还批注，这种新步骤可能比最近一种获得FDA核准的细胞免疫疗法--CAR-T细胞疗法--更安全。CAR-T细胞疗法是将免疫系统的T细胞刷新成靶向肿瘤细胞。细胞免疫疗法最常用来医治血癌，但也能够用于医治一些实体瘤，如前列腺癌、肺肿瘤和玄色素瘤。
在这项新的钻研中，科学家们利用了刷新CAR-T细胞的技术，他们没有刷新称为T细胞的特殊免疫细胞，而是用类似的技术刷新称为天然杀伤细胞(NK)的分歧免疫细胞。由此产生的免疫疗法结合了这两种战术的利益，并可能削减CAR-T细胞疗法有时会出现的副作用。例如，在一些患者中，CAR-T细胞疗法会引起细胞因子风暴，这是一种危及性命的免疫系统过度反映。
免疫疗法显示了癌症医治的巨大远景，但钻研人员必要让它们对更多的患者更有效、更安全。这种结合疗法成立在钻研人员为白血病患者开发的使用天然杀伤细胞的医治战术之上。他们能够给天然杀伤细胞增压，加强它们攻击癌细胞的能力。与此同时，钻研人员能够利用CAR细胞疗法的基因工程步骤，将天然杀伤细胞导向通常被NK细胞忽略的肿瘤靶点。它从底子上扭转了NK细胞能够用来医治的癌症类型，蕴含额表的血癌和潜在的实体瘤。
（文源：生物谷 Bioon.com）
